Un caso práctico para comprender la biomedicina actual
La práctica clínica y la investigación biomédica de nuestros tiempos están en ebullición constante, debido a las nuevas puertas que se han abierto gracias al cada vez más perfilado conocimiento sobre los “biomarcadores” o “marcadores moleculares”. En este contexto, nos referimos únicamente a moléculas cuya presencia (o ausencia), individual o conjuntamente con otras, están revelando un estado de salud que puede ayudar de forma determinante en un diagnóstico o, en los casos más difusos, al menos dar pistas o aportar nueva información sobre una enfermedad ya conocida.
Expresión inmunohistoquímica de p501s en epitelio benigno y maligno de próstata. A) Tejido no-neoplásico prostático adyacente a glándulas malignas (NNT). B) Hiperplasia benigna prostática. C) Neoplasia intraepitelial prostática de alto grado. D) Adenocarcinoma prostático. Autores: Ming Yin, Rajiv Dhir y Anil V Parwani.
Los análisis de sangre son el método más común para la búsqueda de estos marcadores, por ser el medio de transporte de todo el cuerpo; de hecho, cuando nos hacen un análisis de sangre, están siendo analizados muchos marcadores: la creatinina para evaluar la función renal; la hormona estimulante tiroidea (por sus siglas en inglés, TSH), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) para la función de la tiroides, etc. No obstante, también la orina, las heces, la saliva, muestras de tejidos o incluso las uñas pueden ser usadas en algunos análisis. Es un reto tremendamente demandante la búsqueda de biomarcadores fiables y que permitan establecer una correlación fuerte con el estado de salud que se quiere medir.
La literatura al respecto es muy extensa y en cada proceso patológico se buscan sus propios biomarcadores. En la investigación contra el cáncer, por ejemplo, se investiga la existencia de biomarcadores que puedan indicar la presencia de cada tipo de cáncer, o al menos que permitan orientar mejor el diagnóstico del mismo. Por ejemplo, el cáncer de próstata es frecuentemente detectado o apoyado por diagnóstico a través de la búsqueda del PSA (antígeno prostático específico), cuya presencia y niveles también nos aportan información de cómo evoluciona el tratamiento y la reaparición del tumor. El PSA es una glucoproteína exclusivamente sintetizada en las células prostáticas y que sirve para la coagulación del semen, de manera que su presencia elevada en la sangre sólo puede indicar un daño o anomalía en el tejido prostático (no solamente cáncer de próstata, sino también hiperplasia benigna, prostatitis…).
De lo anterior se deriva que el PSA, pese a ser muy utilizado, debe acompañarse de otras pruebas, ya que no es un predictor infalible, hay muchas causas y factores que influyen en los niveles de PSA en sangre. Incluso la eyaculación tiene un efecto de elevación de su concentración temporal en la sangre por filtración a la misma. Cuanto mayores sean los niveles de PSA en sangre, mayor es la probabilidad de que el paciente analizado tenga cáncer de próstata: al 10% de PSA libre en sangre, hay un 68% de probabilidades de que la causa sea un cáncer de próstata. Sin embargo, ello nos deja un 32% de probabilidades de que no lo sea, lo que es un margen de error muy alto. Esta sensibilidad y especificidad son insatisfactorias para considerar al PSA como un biomarcador infalible y la cantidad de muestras de biopsia a examinar sin ser realmente casos de cáncer prostático, guiándonos solamente por él, sería realmente muy alta.
Sirva este caso de ejemplo para hacerse una idea de cómo funcionan los biomarcadores: un tejido dañado o expuesto a una situación estresante o anómala libera una sustancia cuya detección es correlacionada directa y causalmente con el estado patogénico a analizar. El interés de que estos marcadores sean específicos de la enfermedad es crucial, especialmente en dolencias como en las diferentes variantes del cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, debido a que el tiempo de ventaja sobre ellas es un factor decisivo en el pronóstico una vez iniciado el tratamiento adecuado.
Por este mismo motivo, las investigaciones se centran en encontrar marcadores todavía más específicos y que complementen la detección de PSA en el terreno de la evaluación del cáncer de próstata. Investigaciones en la última década han encontrado, por ejemplo, a la proteína P504S o AMACR (alfa-Metilacil-CoA racemasa), una enzima peroxisomal y mitocondrial que participa en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena ramificada. Es una proteína normalmente detectada por inmunohistoquímica en el citoplasma de células de los túbulos renales, los hepatocitos y el epitelio de los bronquios y la vesícula biliar. Por el contrario, en el epitelio de la próstata y en la hiperplasia benigna (aumento de tamaño de la próstata asociado a la edad) la proteína AMACR (a diferencia del PSA) está a niveles prácticamente indetectables; en cambio sus niveles prostáticos se ven incrementados en la mayoría de casos de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y de adenocarcinomas de próstata.
Otros biomarcadores como la tinción inmunohistoquímica para citoqueratinas de alto peso (CK903 o CK5/6) y el supresor tumoral p63 pueden usarse para favorecer un diagnóstico diferencial; también usados en otros tipos de cáncer como, por ejemplo, los carcinomas de mama, clasificados molecularmente en base a estudios de microarrays de ADN. Sin embargo, al igual que pasa en otros estudios inmunohistoquímicos, hay problemas de sensibilidad y especificidad.
En la actualidad, por su parte, podemos destacar el trabajo realizado por el Instituto de Ciencia de Materiales de Aragón (ICMA-CSIC, Zaragoza), el grupo CIBER-BBN, liderado por Jesús Martínez de la Fuente, está enfrascado en el proyecto europeo PROSCANEXO, en el que también participan centros de investigación y universidades de los Países Bajos, Holanda, Noruega, Estonia y Letonia. Este proyecto está estudiando el uso de vesículas extracelulares como biomarcadores de cáncer de próstata, pretendiendo establecer herramientas clínicamente validadas en base al análisis de dichas vesículas y su composición molecular en muestras de sangre y de orina.
En definitiva, los biomarcadores están a la orden del día en la investigación clínica. El perfeccionamiento de las herramientas moleculares, la recopilación acumulativa de cada vez más datos sobre anatomía patológica y metabolómica, así como la cooperación internacional entre laboratorios de investigación, están permitiendo que nos acerquemos cada vez más a métodos más eficaces para el diagnóstico y comprensión de muchas enfermedades de incidencia media y alta en nuestra sociedad; no solamente numerosos tipos de cáncer, sino también el Alzheimer o el Parkinson, pudiendo incluso detectarlo con mayor celeridad a nivel bioquímico. Como siempre, cuanto más sabemos, mejores decisiones tomamos.
