La medicina personalizada, o de precisión, se basa en identificar molecular o genéticamente cada paciente. Esta identificación, estas características específicas, se denominan biomarcadores. Estos biomarcadores pueden ser mutaciones o niveles de un gen, una proteína, un ARN un ARNmi, una molécula metabólica o un conjunto de varias de ellas. En este último caso, se trataría de un perfil de biomarcadores, es decir, marcadores para asignar a cada paciente la terapia más adecuada. En la medicina de precisión, no solo debemos conocer los biomarcadores específicos, sino las terapias adaptadas a cada caso. Ejemplos de esto son las mutaciones que activan el receptor para el factor de crecimiento epidérmico y la actividad de determinadas terapias en tumores de pulmón o, por el contrario, mutaciones del gen K-ras y la resistencia a terapias en determinados tumores.
No nos sirve tener un biomarcador claro, sino qué terapia efectiva debemos proponer en caso de tener ese biomarcador. Y aquí, en esta dualidad efectiva, es donde falla aún gran parte del proceso. Hay pocos biomarcadores claros adaptados a terapias activas y eficientes, y pocas terapias activas asociadas a un número creciente de biomarcadores. Es necesario un desarrollo paralelo de nuevas terapias capaces de adaptarse a los nuevos biomarcadores y viceversa. En este contexto, terapias dirigidas por biomarcadores desde el inicio o biomarcadores basados en dianas terapéuticas parecen la mejor y fiable opción.
En la actualidad existen diversas terapias dirigidas, casi siempre ligadas a biomarcadores relacionados con la diana de actividad. Sin embargo, muchas terapias dirigidas, a día de hoy, aún no tienen biomarcadores realmente fiables para la estratificación de pacientes. Es el caso de terapias antineoangiogénicas o contra el checkpoint inmune. Terapias antitumorales que funcionan en muchos casos, pero cuyo biomarcador se escapa por ahora. Es posible que los elementos técnicos para su búsqueda sean inadecuados, como anticuerpos o complejos ensayos in vivo para su validación; o que sean tratamientos más inespecíficos de lo que se piensa, con lo que participarían más biomarcadores no dirigidos a una sola diana terapéutica.
Existe un amplio porcentaje de terapias que resultan inespecíficas y citotóxicas, cuyo mecanismo de acción no se basa en una sola diana, proliferando los mecanismos de resistencia a esa diana. Buscar marcadores de sensibilidad o resistencia es complicado. Se trata de buscar patrones comunes para un tratamiento cuya eficacia depende de cada paciente. Es el “gato que persigue su cola”.
En cáncer, gran cantidad de tumores se tratan con cisplatino, o sus análogos, carboplatino u oxaliplatino. Su actividad depende de matar con más eficacia a las células tumorales que a las normales produciendo daño en el ADN que es imposible de reparar. Los mecanismos parecen depender más de los mecanismos efectores de la apoptosis, pero estos mecanismos parecen múltiples y no conservados entre pacientes.
Aun así, parece que hay biomarcadores identificados para pacientes con más resistencia a estas terapias, por ejemplo aumento de BCL2, una proteína que previene la apoptosis y la muerte del tumor. Pero en este caso, y en muchos otros casos, no hay terapias alternativas para un paciente tratado con carbo/cisplatino y que tiene alto BCL2. Pasaría por buscar pacientes donde la toxicidad a platinos fuera muy alta y reducir su tratamiento a dosis menos tóxicas para el paciente, o tratarlos con otra terapia menos tóxica. Alternativamente, y quizás con una “cabeza de ventaja”, se podría implementar el descubrimiento de nuevos fármacos asociados, al menos hasta el descubrimiento de nuevas terapias efectivas.
El proceso se complica a su vez considerando que muchos tumores van a sufrir un proceso de evolución tumoral que puede depender de múltiples factores. Y en este proceso hay que considerar mutaciones originales, microambiente, convolución tumoral, procesos metabólicos, genes coadyuvantes, y otros factores igualmente determinantes. Y, para alcanzar la superficie de todo esto, no nos vale solo secuenciación del tumor.
Es decir, un amplísimo “océano” de conocimiento por descubrir donde, para alcanzar una medicina realmente personalizada y efectiva, aún nos queda mucho por avanzar. Estamos “arañando” la superficie y algunas terapias asociadas a biomarcadores comienzan a dar sus primeros frutos.
