En el momento de la fecundación, el genoma del cigoto formado recibe un juego cromosómico del espermatozoide del padre y otro juego cromosómico del óvulo de la madre, formándose veintitrés parejas. De estas, las veintidós primeras (cromosomas autosómicos) son similares, pero la última presenta más variación. En concreto, siempre presenta un cromosoma (X) que puede estar acompañado de otro similar o de un cromosoma con genes y tamaño distinto (el cromosoma Y). En principio, las personas con dos cromosomas X son mujeres y las que tienen la pareja XY, hombres; de esta forma, a este último par se le conoce como cromosomas sexuales, por estar directamente relacionado con la determinación sexual y el desarrollo gonadal de los individuos en nuestra especie.
Es importante señalar tres cosas respecto a este fundamento genético: el primero es que no es universal; existen multitud de formas de determinación del sexo muy diferentes a ésta dentro del reino animal y no todas son siquiera definitivas (existiendo especies, como los mejillones o los peces payaso, que pueden cambiar de sexo a lo largo de su vida); muchos reptiles determinan su sexo en función de la temperatura a la que se incuban sus huevos, y otros organismos, como las abejas, son hembras si han nacido de huevos fecundados, pero machos si nacen de huevos sin fecundar (a través de un fenómeno conocido, en términos genéricos, como partenogénesis). En segundo lugar, que los cromosomas sexuales contienen bastantes genes que no tienen nada que ver con el sexo: el cromosoma X contiene, sin ir más lejos, genes para proteínas relacionadas con la coagulación de la sangre, la visión en color, el metabolismo de la glucosa, etc. En tercer lugar, que existen numerosos genes vinculados a la diferenciación sexual repartidos a lo largo de los demás cromosomas del genoma humano.
El genoma de los seres humanos está repartido en 23 parejas de cromosomas, de las cuales el último par puede estar conformado por dos cromosomas sexuales X o por un cromosoma X y otro Y. El resto, pese a ser cromosomas comunes a hombres y mujeres, también contienen genes necesarios para el desarrollo gonadal, pero son activados por genes específicos del cromosoma Y o por su ausencia.
Antes de entrar en detalles, es interesante considerar que el aparato reproductor no se empieza a diferenciar hasta la quinta-sexta semana de gestación. Su formación comienza en un embrión en el que ya se han formado las capas de células germinales que van a dar los diferentes tipos de poblaciones celulares en el feto. En torno a la cuarta semana, el aparato urinario ha comenzado a formarse, destacando dos riñones transitorios, el mesonefros, y una porción del epitelio de la cavidad interna del embrión se pliega en la zona dorsal. En estos pliegues, en la cara ventral del mesonefros, se desarrollan dos protuberancias, las gónadas primitivas indiferenciadas que reciben una serie de pequeñas células germinales migradoras desde el saco vitelino que se agruparán en su interior y que darán lugar a las células madre de los gametos una vez maduren. Asimismo, junto con el par de gónadas se observan dos pares de vías: los conductos de Wolff (que se convertirán en el aparato reproductor masculino) y los conductos de Müller (laterales a los primeros y que se convertirán en las vías del aparato reproductor femenino) que abren al seno urogenital (donde se encuentra el tubérculo urogenital que dará lugar al pene o al clítoris). Ello implica que, inicialmente, hombres y mujeres somos idénticos las primeras semanas de embarazo y presentamos la capacidad de desarrollarnos a las dos cosas.
Para entender qué determina que este aparato intermedio entre el femenino y el masculino se desarrolle a uno u otro sexo debemos regresar a los cromosomas del par sexual y considerar inicialmente dos: el gen DAX1 (en el cromosoma X) y el gen SRY (en el cromosoma Y). El primero es fundamental en el desarrollo gonadal femenino (y, recordemos, también está presente en los hombres por tener un cromosoma X). DAX1 bloquea el desarrollo de los testículos, atrofia los conductos de Wolf y mantienen los conductos de Müller (que darán lugar a las trompas de Falopio, el útero, etc.). En cuanto a los genitales externos, el tubérculo urogenital primitivo se queda reducido al clítoris (desarrollándose al pene en el caso de los machos). En definitiva, la actividad de DAX1 desarrolla hembras. Sin embargo, el factor SRY lo inhibe; es decir, DAX1 actúa sólo cuando SRY está ausente, lo cual ocurre en individuos que no tienen cromosoma Y.
Aun así, que esté presente SRY no es, ni mucho menos, determinante. Este factor es la llave a toda una cascada de activación de genes que conducen al desarrollo de testículos en combinación con señales hormonales como la gonadotropina coriónica humana, que induce la síntesis de hormonas androgénicas (testosterona y 5-α-dihidrotestosterona o DHT), que activan, a su vez, más genes responsables del desarrollo de órganos sexuales masculinos. Uno de estos genes subordinados a SRY es SOX9, ubicado en el cromosoma 17 (no sexual), que es de vital importancia en la regulación de genes necesarios para producir, a su vez, hormona antimulleriana (AMH), ubicados en el cromosoma 19. La AMH se produce en los testículos durante la octava semana de gestación y su actividad cierra los conductos de Müller (manteniendo los de Wolff). De producirse un retraso, los conductos de Muller no se cerrarán y se producirán sus derivados femeninos (si bien las gónadas siguen siendo, en este caso, testículos).
La gónada bipotencial embrionaria, los conductos adyacentes a ella y el tubérculo urogenital primordial se convertirán en el aparato reproductor masculino si el gen SRY del cromosoma Y activa la cascada molecular que conduce a la atrofia de los conductos de Müller y a la síntesis de testosterona y 5-dihidrotestosterona, que favorecen la formación del pene y la próstata. Por el contrario, en ausencia de SRY, el gen DAX1 del cromosoma X conduce a la expresión de genes que desarrollan los ovarios y sus células foliculares, que producen los estrógenos que favorecen el desarrollo de los órganos y conductos femeninos a partir de los conductos de Müller.
De aquí se deriva la siguiente cuestión: cualquier fallo en la cadena de expresión del fenotipo masculino dará lugar, por defecto, a fenotipo femenino; el sexo hembra es el progor defecto en los seres humanos (pues todos tenemos al menos un cromosoma X) y mutaciones que inactiven al SRY o a todos sus genes subordinados generarán hembras a pesar de que el genotipo sea XY. Por ejemplo, las mutaciones en SOX9 o cualquier gen asociado pueden causar que se desarrolle como hembra. De la misma manera, si DAX1 está duplicado y, por tanto, se expresa tal que el gen SRY no puede inhibirlo, el individuo en cuestión presenta ovarios y un aparato genital totalmente femenino aun estando SRY presente. Por otro lado, no solamente los niveles de SRY son importantes; también es clave la cronología de su expresión, pues si este gen se retrasara, DAX1 generaría ovotestes, gónadas intermedias.
Es decir, no por ser XY se es siempre macho. De hecho, hay muchas más posibilidades, como una alteración en la ruta de síntesis de andrógenos: un ejemplo de ello es la mutación de la enzima 5-α-reductasa, lo que provoca una disminución de los niveles de 5-α-dihidrotestosterona. Con ello, hay testículos y órganos masculinos internos, dependientes de testosterona, pero no externos. Este caso es el de los vulgarmente conocidos en República Dominicana como “güevedoces”, que nacen con genitales pequeños y poco desarrollados, de forma que se catalogan y crían como niñas hasta que, con la llegada de la pubertad a los doce años, se desarrollan con un pico de testosterona los genitales masculinos y se descubre que eran, en realidad, varones. Otra posibilidad es que, a pesar de que haya una síntesis efectiva de hormonas androgénicas, sus receptores no funcionen y, por tanto, las células no se enteren de que están ahí; de esta forma, las gónadas son testículos pero los órganos y caracteres sexuales son femeninos.
¿Existe alguna circunstancia en la que un genotipo XX de lugar a un hombre? La respuesta es que sí, aunque los casos son bastante más raros que los anteriormente citados: es posible, por ejemplo, cuando el gen SRY ha sido translocado al cromosoma X (que comparte un segmento homólogo con el cromosoma Y, lo que les permite emparejarse y, ocasionalmente, recombinar durante la división celular ); individuos con genotipo XX y portadores del gen SRY por translocación tendrán un desarrollo masculino, si bien serán estériles por carecer de otros genes del cromosoma Y necesarios para la producción normal de espermatozoides.
En definitiva, existen muchas posibilidades por las que definir el sexo de una persona en base a su dotación cromosómica XX o XY es impreciso. Este sistema de determinación sexual cuenta con muchos genes que producen enzimas, factores de transcripción, hormonas y receptores de éstas que pueden fallar en algún punto de la ruta o activarse cuando no deben, de manera que no se desarrollen el fenotipo sexual que cabría esperar. Y en cualquier caso, ante la duda, nuestro organismo se desarrolla a hembra antes que a hombre.
