En el Laboratorio de Neuroinmunoendocrinología Molecular del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) trabajamos para comprender las bases moleculares de la acción de la melatonina en la Esclerosis Múltiple (EM), una patología neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central (SNC). Aunque se desconoce su causa exacta, las evidencias actuales apuntan hacia una combinación de factores genéticos y ambientales que conducen a que células de nuestro sistema inmunológico (principalmente linfocitos T) reconozcan a ciertas proteínas que constituyen la mielina como elementos extraños procedentes de otro organismo, provocando un ataque neuro-inflamatorio contra esta sustancia. La mielina envuelve y protege a los axones de las neuronas y su función principal es la de aumentar la velocidad de transmisión del impulso nervioso. Por lo tanto, al ser dañada por el ataque inflamatorio de los linfocitos, se produce un “cortocircuito” en la comunicación entre neuronas que da lugar a deterioros neurológicos que pueden provocar numerosos déficits cognitivos relacionados con la capacidad para recordar y procesar información, resolver problemas o la capacidad de concentración. Además, la enfermedad puede cursar con debilidad muscular, espasticidad, pérdida de equilibrio y fatiga que provoca dificultades para caminar, problemas de visión y cambios emocionales que pueden dar lugar a depresión clínica.
En la esclerosis múltiple, el sistema inmune ataca a la capa que rodea y protege a los nervios, llamado vaina de mielina.
La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica, de origen no traumático, más común en adultos jóvenes, con un número estimado de 50.000 pacientes en España. Dado que la edad media de comienzo es de 30 años, esta enfermedad crónica y discapacitante representa un grave problema sanitario, social y económico. En un 85% de los pacientes comienza con recaídas seguidas de la recuperación total o parcial, forma denominada remitente-recurrente (RR), de los cuales un 80% evolucionarán a la forma secundaria progresiva, en la que la discapacidad se acumula de forma constante. En torno a un 10-15% de los pacientes padecen la forma primaria progresiva (PP), en la que el deterioro neurológico es continuo desde el comienzo de la enfermedad, su incidencia está en aumento y, además, tiene el peor pronóstico de las tres formas, dado que la acumulación de discapacidad es más rápida que en la forma RR. En la actualidad no hay cura para la esclerosis múltiple, aunque existen más de una decena de tratamientos aprobados para la forma RR. Sin embargo, no existe ninguna terapia incorporada a la cartera del Sistema Nacional de Salud español para la forma PP. La Agencia Europea del Medicamento acaba de autorizar el uso del primer fármaco (ocrelizumab) para la forma PP, aunque su posible beneficio se limitará a un subgrupo de pacientes en fase temprana de la enfermedad, y dependiendo del grado de discapacidad y de actividad inflamatoria en el sistema nervioso central.
La melatonina es una molécula natural que se identificó por primera vez en 1958 como el principal producto de secreción de la glándula pineal, una pequeña glándula endocrina ubicada en el centro del cerebro. Esta molécula de origen pineal se conoce como la señal química de la oscuridad, ya que se sintetiza siguiendo un ritmo circadiano, con valores bajos diurnos y altos en períodos de oscuridad, siendo la responsable de sincronizar varias funciones fisiológicas como el sueño, el metabolismo o la termorregulación. Además de sus propiedades como crono-biótico, nuestro grupo de investigación ha estudiado extensamente sus acciones inmuno-reguladoras. En este sentido, la relación entre la glándula pineal y el sistema inmune se ha hecho evidente mediante estudios de pinealectomía (eliminación química o quirúrgica) en roedores, tras la cual se observa una disminución del peso de órganos linfoides como el timo y el bazo. Asimismo, la inactivación pineal está ligada a importantes déficits en la respuesta inmunológica y la administración de melatonina promueve un aumento del peso del timo y el bazo en roedores y una estimulación de la respuesta inmune, sobre todo en estados de inmunosupresión. Estas observaciones apuntaron a que la molécula es un compuesto inmuno-estimulante. Paradójicamente, en condiciones patofisiológicas en las cuales la respuesta inmune está exacerbada, dicho compuesto, en cambio, actúa como una molécula anti-inflamatoria, lo que ha llevado a nuestro grupo de investigación a proponer que la melatonina tiene un efecto dual sobre el sistema inmunológico, actuando como un ”amortiguador inmunológico”, por un lado ayudando a la activación del sistema inmunológico en condiciones basales o de inmuno-depresión, y por otro, disminuyendo la intensidad de la respuesta inflamatoria aguda.
Función amortiguadora de la melatonina
Los estudios que llevamos a cabo en nuestro laboratorio han mostrado que la administración diaria de melatonina a roedores de laboratorio con Encefalomielitis Autoinmune Experimental (modelo animal de Esclerosis Múltiple) tiene un efecto protector sobre los signos clínicos de la enfermedad, disminuyendo significativamente la discapacidad de los animales. Esta actividad la lleva a cabo mediante la reducción en el número de linfocitos que atacan a la mielina, limitando su acceso al sistema nervioso central y aumentando la frecuencia de una familia de linfocitos que protegen de las respuestas inflamatorias agudas y crónicas, denominados linfocitos T reguladores. También hemos observado que es capaz de reducir la respuesta inflamatoria en linfocitos de pacientes con EM-RR y hemos publicado el primer artículo científico que describe un efecto beneficioso directo de la melatonina sobre la EM-PP.
Todo lo expuesto, junto con sus propiedades anti-oxidantes, su pequeño tamaño que le permiten atravesar la barrera hematoencefálica y su nula toxicidad, incluso a altas dosis, convierten a la melatonina en un buen candidato de estudio como fármaco terapéutico para trastornos neuro-inflamatorios, como la Esclerosis Múltiple. Por ello, comprender los mecanismos de acción de dicha molécula puede guiarnos hacia el desarrollo de terapias beneficiosas y descubrir nuevas estructuras para una amplia gama de trastornos inflamatorios. Paradójicamente, estas moléculas naturales y de bajo coste de producción tienen poco interés industrial. Por lo tanto, la financiación pública se convierte en un actor clave para determinar su potencial terapéutico mediante la realización de los ensayos clínicos necesarios. En este sentido, los prometedores resultados obtenidos por nuestro grupo y otros sobre el posible efecto beneficioso de la melatonina en la EM, nos ha permitido obtener financiación para la realización del estudio MELATOMS-1, el primer ensayo clínico europeo para evaluar la seguridad y eficacia de este compuesto en pacientes con EM PP que comenzará en enero de 2019.
