Hace poco menos de cien años que Ramón y Cajal desarrolló y demostró, mediante la técnica de Golgi de impregnar tejidos con sales de plata, su «doctrina de la neurona». Con ésta se aceptaba que el tejido nervioso no estaba formado por células conectadas físicamente unas con otras, sino que cada neurona mantenía su individualidad y se conectaba con sus vecinas por sinapsis, uniones que mantenían un minúsculo espacio sobre el que se liberaban sustancias químicas –los neurotransmisores– que afectaban a la actividad eléctrica de las neuronas. En tanto que tejido excitable, cada neurona emitirá (o no) pulsos eléctricos a través de flujos de iones a través de su membrana según los neurotransmisores que reciba y los canales proteicos que éstos activen. A base de pulsos eléctricos, las neuronas captan cambios de presión, temperatura, luz o sustancias químicas en el ambiente y activan la contracción de los músculos y la secreción de las glándulas.
De alguna manera, cuando se nos explica esto, asumimos que de una forma implícita esto justifica todos los procesos de aprendizaje, de memoria, de emoción o atención, o de fenómenos más complejos como el pensamiento abstracto y simbólico o el uso del lenguaje, los cimientos de nuestros sistemas de creencias e imaginario colectivo y, por tanto, de nuestra cultura, nuestra historia y nuestra sociedad. Es el mismo ejercicio de ingenuidad cínica que, quizás, cuando fingimos entender cómo funciona un smartphone a partir de la premisa de que los transistores emiten pulsos eléctricos en base a códigos de 0 y 1 o internet. Hay un salto ilegítimo entre entender cómo funciona la emisión o ausencia de un pulso eléctrico en un transistor o una neurona y comprender cómo funciona una red de ordenadores o un cerebro, de la misma forma que no se puede deducir cómo se comporta una colmena de abejas estudiando cómo una abeja zumba con sus alas.
Es precisamente ahora, ochenta y nueve años después del fallecimiento de Ramón y Cajal, tras todas las convulsiones sociales, políticas y económicas que nos ha dado el siglo XX y las primeras décadas del siglo XXI, que echando la vista atrás nos hemos divorciado de una idea que hemos heredado de nuestros padres científicos: que la realidad era tan sencilla como aquello que se presentaba al microscopio, que funcionaba con un mecanismo para el que solo hacía falta conocer la posición de los engranajes. Ahora mismo sabemos mucho sobre la forma en que las neuronas mandan impulsos eléctricos unas a otras y hemos mapeado las regiones principales del sistema nervioso, hasta el nivel de poder operar a alguien con la cabeza abierta al mismo tiempo que está consciente y hasta le pedimos que toque un instrumento en pleno quirófano, pero eso no nos es suficiente.
Consideremos, por ejemplo, la glía, ese conjunto de células que no es que acompañe a las neuronas en el tejido nervioso; es que las supera en número en varios órdenes de magnitud. Es cierto que se sabe de ellas desde 1858, cuando Robert Virchow –a quien conocemos desde la teoría celular por postular solemnemente que toda célula surge de otra célula pre-existente– las describió al microscopio. Sin embargo, Virchow no les dio gran importancia. De hecho, su nombre procede del mismo término griego del que deriva el inglés «glue», es decir, «pegamento», como si la glía fuera un mero cemento que mantiene a las neuronas en su sitio y ya. Más adelante, con el paso de los años, se las ha ido respetando un poco más al diferenciarlos en subtipos (microglía, oligodendrocitos, astrocitos, etc.) e irles descubriendo funciones: que si algunas sirven como nodrizas de las neuronas, que si algunas actúan como auxiliares de la transmisión del impulso nervioso a través de las neuronas, que si algunas se comen los patógenos que pueden dañar a las neuronas… Siempre con relación a las neuronas., como unos mayordomos sin agencia, como unas niñeras sin papeles protagonistas, lo cual se debe mayormente a que no pueden producir impulsos nerviosos. Y aunque no es el propósito del artículo, cabe mencionar que a finales de la primera década de los 2000 se reportó que los precursores de oligodendrocitos pueden, de hecho, disparar impulsos nerviosos y que un oligodendrocito maduro pueden causar cambios en la latencia del grupo de neuronas a las que asiste según la actividad que recibe individualmente de ellas, sugiriendo algún tipo de sincronicidad que no se limita a las sinapsis.
Neurona piramidal al microscopio óptico. Se pueden apreciar muchos núcleos celulares más pequeños que corresponden con células gliales que asisten a la gran neurona del centro de la imagen. Como puede apreciarse, son muchísimo más numerosas.
Es cierto que las neuronas son muy importantes para un sistema nervioso. Solo en el cerebro tenemos unas 86 mil millones de ellas. Para que lo pongas en contexto, se estima que a lo largo de toda la historia de nuestra especie, hemos existido nada más que 117 mil millones de personas en el planeta en total y que la Vía Láctea tiene, como mínimo, unas 100 mil millones de estrellas. Y queremos dejar explícito que no es tanto el número de neuronas sino las conexiones que forman entre sí lo que nos tiene que interesar: una sola neurona puede hacer entre 5.000 y 200.000 sinapsis con otras neuronas. Esto nos dejaría con que un cerebro humano estándar tendría como mínimo 430 billones (esto es, seguido de doce ceros) de conexiones. Pero no podemos entenderlo todo basándonos solo en estas conexiones, por muy grandes que sean en número. Y con todo nos referimos también a las muchas enfermedades que pueden darse en el sistema nervioso.
Decorativa, detalles de ilustración de Ramón y Cajal, para el párrafo donde menciono científicos del siglo XIX y los conocimientos elementales que tenemos del SN.
Por ejemplo, el VIH, causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida en humanos, no se suele explicar en relación al sistema nervioso, sino limitarnos a su papel como destructor de la inmunidad celular que nos protege de infecciones. Sin embargo, hoy se sabe que el VIH puede causar muchos problemas neurológicos y dañar gravemente el sistema central, y sin infectar una sola neurona. Este retrovirus no invade a las neuronas directamente, pero sí infecta a la microglía, un tipo de glía que tiene la capacidad de fagocitar virus y bacterias en el cerebro y la médula espinal – a propósito, descrita por otro español, Pío del Río-Hortega, coetáneo de Ramón y Cajal. La infección por VIH en la microglía puede conducir a muchos síntomas y trastornos, desde pérdida de sensibilidad en los miembros o fallos en la visión hasta cambios en la conducta, convulsiones, retrasos en el desarrollo, dolores de cabeza y problemas de memoria o de atención, entre otros. Puede convertirse, incluso, en un trastorno neurocognitivo conocido como demencia por VIH –conocida en la literatura angloparlante como HAND (HIV-1 associated neurocognitive disorder). Se trata de una enfermedad neurodegenerativa que termina incapacitando a su víctima hasta para realizar las actividades más básicas, empeora su adherencia al tratamiento antirretroviral combinado y, en definitiva, una menor tasa de supervivencia. La prevalencia de estos trastornos cognitivos asociados al VIH es de aproximadamente un 50% incluso en pacientes tratados o indetectables (si bien la alteración en éstos puede ser subclínica o asintomática).
VIH al microscopio electrónico.
No tenemos ni idea de cómo funcionan estos trastornos aunque tengamos localizada la microglía y al VIH. Sabemos que, al infectarse con el virus, la microglía libera una serie de citoquinas y especies reactivas de oxígeno que inducen un estado generalizado de inflamación, pero todavía se están buscando las rutas de interacción moleculares que se activan ante estas señales y que, por tanto, pueden servir como dianas terapéuticas para desarrollar tratamientos eficaces. Ni siquiera sabemos por qué estos trastornos pueden darse en pacientes que sí están tratados con antirretrovirales. No sabemos si es por daños del virus previos al tratamiento… si son los propios fármacos los que lo inducen… si es que el alcance de estos compuestos no es suficiente en el SNC… si puede haber una predisposición genética o si su incidencia está ligada a la edad… o si es una combinación de algunos de ellos. En cualquier caso, las neuronas no son las protagonistas aquí. Además, cada vez son más las pruebas que señalan el papel de la microglía y su estado de inflamación por sobreactividad en otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Por otro lado, si pasamos del VIH al cáncer, nos encontramos con que es la glía la que, de nuevo, merece nuestra atención. Los tumores que nacen desde el sistema nervioso parten mayormente de las células gliales, ya que las neuronas están especialmente bloqueadas a nivel de división. Es cierto que podemos encontrar tumores que parten de la proliferación neuronal como el gangliocitoma displásico de cerebelo o los neuroblastomas (restringido casi por completo a bebés y niños), así como neoplasias como el neurocitoma central. Con todo, son muy raros. El tumor cerebral más frecuente en adultos es de origen glial y se conoce como glioblastoma, con una incidencia anual de 3 por 100.000 habitantes y una prevalencia de 1 por cada 100.000 habitantes. En España, supone un 1,4% del total de casos de cáncer diagnosticado. El pronóstico es casi siempre terminal, con esperanza de vida inferior a dos años, a pesar de los avances en quimioterapia, cirugía y radioterapia, pero se ha visto que en la masa tumoral (formada por células cancerosas derivadas de astrocitos, otro tipo de glía) abundan macrófagos y células de microglía reclutados, manipulados por el tumor para, se piensa, promover su avance. Carvalho da Fonseca et al. (2016) discuten la posibilidad de usar la microglía como diana terapéutica para atacar el microentorno del tumor cerebral.
Glioblastoma blanco en sección transversal de cerebro humano a vista macroscópica.
Resonancia magnética sagital de cerebro humano - se aprecia un glioblastoma multiforme. Colocar al lado de la imagen anterior.
En 2022, de hecho, se ha reportado un estudio dirigido por los doctores Juan García-Revilla y Manuel Sarmiento desde el Instituto de Biomedicina de Sevilla donde un doble tratamiento con el fármaco ADI-PEG20 y radioterapia focal ha conseguido eliminar por completo los tumores de glioblastoma en los modelos animales usados en los ensayos. Con este nuevo tratamiento se ha comprobado que la microglía reclutada por el tumor se activaba contra él, lo cual dio pie a que se destruyera por completo. A día de hoy, además, este fármaco se prueba en pacientes humanos y con resultados prometedores tanto a nivel de efectos sobre el tumor como a nivel de ausencia de efectos secundarios en los pacientes que lo han probado.
En definitiva, nos queda mucho por saber sobre el sistema nervioso, su funcionamiento y sus enfermedades, pero nos encontramos en un momento muy interesante para estudiar neurociencias. Hemos trascendido a las neuronas y empezado a poner el foco en las conexiones que se forman más que en los números; hemos dejado de ver a la glía como “meras cuidadoras” y les hemos reconocido la importancia meridiana que tienen aunque (casi, nunca) emitan pulsos eléctricos, lo cual no significa, en perspectiva, que no estén implicadas directamente en su regulación. Una visión más amplia, preguntas más concretas, problemas más desafiantes, una actitud más humilde y herramientas para investigar cada vez mejor. Somos la única forma que tienen las neuronas de pensar en neuronas, y ahora mismo es como si se hubiesen dado cuenta de que no basta con pensar en sí mismas.
