La producción de metabolitos secundarios de interés farmacológico a media y gran escala a partir del cultivo de cannabis (Cannabis sativa L.) está aumentando muy rápidamente en todo el mundo, debido principalmente a la enorme potencialidad terapéutica de la mayoría de estos compuestos. Entre ellos, son especialmente cotizados los fitocannabinoides, tanto desde el punto de vista de su uso en investigación básica como por sus posibles aplicaciones clínicas.
Planta de Cannabis sativa y fórmula estructural de dos de los fitocannabinoides de mayor interés para la industria farmacológica, el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD).
Los fitocannabinoides (cannabinoides de origen vegetal) son compuestos orgánicos pertenecientes al grupo de los terpenofenoles capaces de activar unos receptores específicos presentes en el organismo humano. Estos receptores forman parte de nuestro sistema endocannabinoide, el cual está involucrado en la regulación de una gran variedad de procesos fisiológicos como son la percepción del dolor, el apetito, la memoria, el estado de ánimo, los sistemas de recompensa cerebral o las adicciones, entre otros. Actualmente se han aislado más de un centenar de cannabinoides de la planta del cannabis, siendo algunos de ellos muy abundantes en la misma, además de ser ampliamente conocidos y estar bastante documentados, como es el caso del cannabidiol (CBD), el cannabigerol (CBG), el cannabinol (CBN) o el tetrahidrocannabinol (THC). Este último, mejor conocido como (-)-trans-Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), es quizás el más popular por ser el componente psicoactivo primario de la planta y por la cantidad de propiedades tan prometedoras que se le están atribuyendo (analgésicas, antiinflamatorias, neuroprotectoras, antioxidantes, etc.).
Como ocurre con otros cannabinoides, el THC alcanza las concentraciones más altas en las inflorescencias femeninas (brácteas), lugar donde abundan los tricomas glandulares responsables de la producción de estos metabolitos, por lo que a efectos prácticos sólo las plantas femeninas tienen relevancia a nivel económico. Pero este no es el único motivo, ya que las plantas con flores femeninas que han sido polinizadas acaban produciendo inflorescencias más pequeñas, lo que se traduce en menos THC. Es por ello que, para la industria productora de estos cannabinoides, es importante evitar el cultivo de plantas de flores masculinas, ya que su aparición supone un desperdicio de recursos y esfuerzo.
Al igual que ocurre con muchas plantas dioicas, el dimorfismo sexual (definido como el conjunto de variaciones en la fisonomía externa entre plantas femeninas y masculinas) en el cannabis no es muy evidente, y menos aún en las etapas tempranas de crecimiento, por lo que el sexo de la planta sólo se puede determinar con certeza cuando las plantas comienzan a florecer. Ante este escenario, se hace fundamental la necesidad de identificar marcadores genéticos universales que sean de utilidad para el sexado en estadios tempranos. Dado que esta planta tiene un sistema de cromosomas sexuales XY (XX hembra; XY macho), las técnicas moleculares de sexado más eficaces son las que se basan en marcadores genéticos asociados a los cromosomas sexuales. Sin embargo, muchas de estas técnicas no terminan de mostrar la precisión esperada por dos motivos principales: i) la secuencia de estos cromosomas no está completamente identificada a pesar de que el genoma de la planta fue secuenciado en 2011; ii) dicho genoma secuenciado proviene de una variedad cultivada o domesticada muy concreta, lo que provoca que, frente a la gran diversidad existente de cultivares (tanto domesticados como silvestres), el método de sexado no sea universal o al menos óptimo para la gran mayoría de ellos.
La enorme tasa de repetición de secuencias de ADN junto a la alta heterocigosidad que presenta el genoma del cannabis ha sido desde el primer momento un gran obstáculo en la obtención de un genoma de alta calidad y, en consecuencia, de la identificación de secuencias fiables de los cromosomas sexuales. Lejos de ser un problema, este objetivo está despertando un interés creciente entre la comunidad científica tras haber emergido de los resultados obtenidos nuevas cuestiones sobre las que investigar, como es el proceso de evolución de los cromosomas sexuales en plantas. Como el fenómeno de disposición de flores unisexuales, femeninas y masculinas, en distintos individuos (la dioecia) tiene un origen ancestral en la familia Cannabaceae, se ha discutido sobre la posibilidad de que los cromosomas XY del cannabis sean muy “antiguos”, lo que los convierte en un elemento de estudio muy atractivo.
Aunque parezca sorprendente, los procesos evolutivos por los que se desarrolla tanto la dioecia como los cromosomas sexuales no se han estudiado aún en profundidad, hasta el punto de que el modelo actual propuesto para la evolución de los cromosomas sexuales en plantas sigue presentando muchas lagunas, sobre todo en sus últimas etapas, las cuales siguen siendo una incógnita.
De una forma simplificada, este modelo de evolución se basa en la diferenciación del tamaño y la forma (heteromorfia) de los cromosomas sexuales X e Y a lo largo del tiempo. Bajo esta teoría, en las etapas más iniciales de la evolución los cromosomas sexuales tendrían un tamaño similar (homomorfia), con pequeñas regiones que presentan genes ligados al sexo que no recombinarían entre X e Y. Dicha falta de recombinación en esos tramos podría dar lugar progresivamente a variaciones a través de mutaciones y reordenamientos en la secuencia de los genes que albergan, repercutiendo en una diferenciación gradual entre X e Y. Sería probable, por este motivo, que comenzasen a exhibir heteromorfia. Estas diferencias podrían ser generadas, por ejemplo, por numerosas repeticiones en las secuencias no recombinantes, como suele ser común en los cromosomas Y de la mayoría de los sistemas heteromórficos estudiados en plantas, los cuales muestran mayor tamaño que los X. Sin embargo, no hay certeza de que esa sea la tendencia evolutiva dominante, ya que los sistemas estudiados hasta ahora no se consideran lo suficientemente antiguos a nivel evolutivo como para descartar la posibilidad de que los cromosomas Y vayan disminuyendo en tamaño con el tiempo, como sí ocurre en sistemas animales heteromórficos antiguos.
Recientemente, a través de técnicas de secuenciación y análisis bioinformático, se ha estimado que los cromosomas sexuales del cannabis tienen una antigüedad de entre 12 a 29 millones de años, por lo que representan el sistema de cromosomas sexuales más antiguo documentado en plantas hasta la fecha. Curiosamente, en el mismo estudio, se observó que los cromosomas XY de esta planta eran bastante homomórficos y grandes, con la región no recombinante del cromosoma X bastante extensa en comparación a otros sistemas en plantas y con un cromosoma Y que parece conservar un bajo porcentaje de los genes que originalmente debía poseer. Este último resultado, aunque deja abierta la posibilidad de que la aparición de repeticiones de ADN en el cromosoma Y haya sido “lenta” en el cannabis y que, por lo tanto, se encuentre aún en un estado evolutivo temprano, parece inclinarse más hacia que este cromosoma haya sufrido una degeneración genómica a lo largo del tiempo, un proceso que recuerda a la evolución de la heteromorfia de los cromosomas sexuales en animales.
Dada la importancia para nuestra comprensión de la dioecia y los cromosomas XY en el cannabis, así como de la determinación del sexo mediante marcadores genéticos, más estudios complementarios son necesarios y de especial relevancia en este campo, lo que sin duda representa una oportunidad única para interpretar la evolución de los cromosomas sexuales y sitúa a la familia Cannabaceae en el punto de mira para futuras investigaciones.
