Los ribosomas son complejos ribonucleoproteicos altamente conservados durante la evolución y ubicuos que traducen el ARN mensajero en proteínas. Esta actividad, realizada en el denominado centro peptidil-transferasa, parece ser ribozimática y por tanto catalizada por residuos de los ARNs ribosómicos. Aparecen tanto en el citoplasma de las células procariotas y eucariotas, como en el interior de mitocondrias y cloroplastos de células eucariotas. En todos los organismos, los ribosomas están compuestos por dos subunidades de diferente tamaño, teniendo la subunidad grande aproximadamente el doble del tamaño de la subunidad pequeña. No sólo la función molecular de los ribosomas ha sido conservada durante la evolución en todas las formas de vida, sino también la composición y la estructura de los mismos. Así, una gran proporción de la secuencia de los ARNs ribosómicos procarióticos se conserva en sus equivalentes eucarióticos y del orden de un tercio de todas las proteínas ribosómicas son comunes a todos los ribosomas. Además, la reciente comparación de las estructuras tridimensionales a resolución atómica de estas estructuras citoplásmicas de procariotas y eucariotas, ha permitido concluir que todos ellos comparten un núcleo central que mantiene las funciones esenciales de descodificación del ARN mensajero y de formación del enlace peptídico; aunque en los eucariotas son más grandes y complejos por la presencia de capas externas adicionales al núcleo, formadas por regiones de ARN ribosómicos pertenecientes a los denominados segmentos de expansión, y por proteínas ribosómicas completas o extensiones específicas.
Estructura de las subunidades ribosómicas de S. cerevisiae. Se muestran las superficies que interaccionan entre sí (izquierda) y las expuesta al solvente (derecha). Los ARN ribosómicos se han coloreado en gris (18S y 25S), naranja (5S) y rojo (5.8S), y las proteínas ribosómicas en verde (subunidad pequeña) o en azul (subunidad grande). Figura realizada a partir de archivos de Protein Data Bank, códigos 3U5B, 3U5C, 3U5D y 3U5E.
Como se deduce del párrafo anterior, la composición y estructura de los ribosomas eucariotas se conoce en gran detalle (Figura 1). La subunidad pequeña o 40S contiene el ARN ribosómico 18S y 33 proteínas ribosómicas. Se organiza en tres dominios: estructurales, cuerpo, plataforma y cabeza. La subunidad grande o 60S contiene los ARN ribosómicos 5S, 5.8S y 25S-28S y 46 ó 47 proteínas ribosómicas. Aunque parece una estructura monolítica, la subunidad grande también se organiza en dominios, entre los que destacan la protuberancia central y los tallos L1 y acídico. La composición de todos los ribosomas no es idéntica; de hecho, pueden contener cambios en su composición, tales como ARN ribosómicos de distinto tamaño o con distintas modificaciones, presencia de distintos parálogos de las proteínas ribosómicas, etc. Distintas evidencias experimentales indican que esta heterogeneidad permite la especialización de los ribosomas en la traducción selectiva de grupos determinados de ARN mensajeros.
En eucariotas, el proceso de biogénesis de ribosomas citoplásmicos es un proceso complejo, dinámico, compartimentalizado y que supone un gran coste energético. A pesar de que en los últimos años se ha progresado significativamente en el conocimiento de este proceso en células humanas, sin duda, es en la levadura modelo Saccharomyces cerevisiae donde éste ha sido mejor caracterizado (Figura 2). En todos los eucariotas, la biogénesis de los ribosomas comienza en el nucléolo, lugar donde se transcriben los genes de ARN ribosómicos. Los precursores de estos se asocian a varios cientos de factores proteicos y de ARN pequeños que permiten el procesamiento y modificación de los pre- ARN ribosómicos y el ensamblaje jerárquico y secuencial de las distintas proteínas ribosómicas. Los factores de ensamblaje confieren velocidad, precisión y direccionalidad a la maduración ribosómica, permitiendo asimismo su autoregulación. Las partículas pre-ribosómicas abandonan el núcleo a través de los nucleoporos y finalizan su maduración en el citoplasma, antes de poder implicarse en el proceso de traducción.
Ruta de ensamblaje de ribosomas en S. cerevisiae. Se indican las subunidades 40S y 60S y sus respectivas partículas pre-ribosómicas. Se muestra la dinámica de asociación y disociación de factores y el ensamblaje de proteínas ribosómicas. Modificado de una figura original cortesía del Dr. Ivo Zemp (Instituto de Bioquímica, ETH Zurich, Suiza).
El proceso de biogénesis de ribosomas no sólo tiene un interés académico sino también biomédico. Así, es importante resaltar que muchos de los antibióticos de uso clínico para el tratamiento de infecciones bacterianas tienen como diana molecular los ribosomas, inhibiendo el proceso de síntesis de proteínas y/o la biogénesis de los mismos en estos procariotas. Además, dada su importancia en el crecimiento y proliferación celular, el proceso de síntesis de ribosomas está íntimamente relacionado con numerosas enfermedades humanas hereditarias y adquiridas. Se definen como ribosomopatías al conjunto de enfermedades hereditarias cuya etiología está ligada a mutaciones de pérdida de función en proteínas ribosómicas o factores de ensamblaje ribosómico, entre ellas la disqueratosis congénita, el síndrome 5q-, el síndrome de Treacher-Collins o la anemia de Diamond-Blackfan. Estas enfermedades son globalmente conocidas como síndromes hipoproliferativos (es decir, las células de ciertos tejidos específicos crecen lentamente) que afectan a células, como las hematopoyéticas, que se dividen muy activamente y tienen una gran demanda de síntesis de ribosomas. Paradójica y desgraciadamente, los pacientes de estas patologías tienen una mayor incidencia de cáncer. Se han descrito diversas hipótesis que justifican tal observación, incluyendo la existencia de mutaciones supresoras que corrigen el defecto en la producción de ribosomas en esas células, que al ser defectuosos traducen con tasas de error mucho más altas, alterando de esa manera el proteoma celular. El proceso de síntesis también se ha relacionado con algunas patologías autoinmunes, como la esclerodermia y de manera directa con numerosos tipos de cáncer.
En base a los estudios realizados por nuestro equipo, consideramos que una de las mejores oportunidades terapéutica para incrementar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes afectados por alguna de estas enfermedades, actualmente todas de regular o mal pronóstico, pasa por la comprensión precisa del proceso de biogénesis de ribosomas en los distintos tipos de células humanas comprometidas que permitan el diseño de nuevas estrategias de carácter clínico.
Coautora: Olga Rodríguez-Galán. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y Departamento de Genética de la Universidad de Sevilla.
